Městské muzeum bylo v České Třebové založeno z iniciativy zdejšího učitele Jana Tykače (*1842 Čelákovice +1921 Česká Třebová) roku 1888. Jeho zřizovatelem se stal Musejní spolek v České Třebové, úkolem vzniklé instituce bylo dokumentovat historii města a jeho obyvatel.
Prvním správcem muzea se stal právě Jan Tykač, který v této funkci setrval až do své smrti. Jako červená nit se prvními roky existence táhl problém s umístěním sbírek. Muzeum totiž sídlilo na náměstí v budově obecné školy a prostoru nemělo dost. Přesto vyvíjelo činnost, a to jak sbírkotvornou, tak prezentační. V roce 1891 se některé předměty z jeho sbírek vystavovaly na reprezentativní Všeobecné zemské jubilejní výstavě v Praze, o čtyři léta později pak na neméně prestižní pražské Národopisné výstavě. Potíž s nedostatkem místa se částečně vyřešila roku 1916, kdy muzeum přestěhovalo část svých sbírek z budovy obecné školy do nově postavené reálky, kde byla o rok později představena veřejnosti nová stálá expozice.
Když roku 1921 zakladatel muzea a jeho dlouholetý správce zemřel, ujal se vedení učitel František Michalec. Za jeho působení roku 1935 bylo muzeum přemístěno do tří místností v budově nové radnice na náměstí. O rok později byl F. Michalec ve funkci vystřídán profesorem zdejšího gymnázia Karlem Ransdorfem. Ten byl pak v roce 1937 nahrazen strojvedoucím Bohumilem Blechou. Na jaře 1938 bylo muzeu, které slavilo 50. výročí svého založení, přiděleno celé druhé poschodí nové radnice na Starém náměstí. Slibný vývoj však zmařila politická situace. Po okupaci zbytku Čech a Moravy byly nedávno nabyté prostory muzeu opět odebrány a sbírky se znovu stěhovaly, tentokrát do budovy staré radnice.
Koncem roku 1944 byl Bohumil Blecha ve vedení instituce vystřídán účetním Stanislavem Guthem, který pak řídil muzeum až do konce roku 1957. Počátkem roku následujícího se správcem stal učitel Bohuslav Štangler. Pod jeho vedením uspořádalo muzeum řadu výstav s regionální tematikou, on sám byl pak autorem populárně naučných publikací. Svou práci v muzeu ukončil závěrem roku 1968. Od počátku roku 1969 do roku 1985 byl muzejním správcem Emil Mikolecký. Také s jeho působením je spojena řada úspěšných výstav.
S rokem 1972 však začalo pro muzeum těžké období. Sbírky byly z budovy staré radnice vystěhovány do naprosto nevyhovujících skladových prostor, zejména do objektu bývalé Horákovy tiskárny. Tady zůstaly celých 14 let, vystaveny vlhkosti, nevyhovující teplotě, hmyzu a hlodavcům. Řada cenných předmětů tak byla nenávratně poškozena.
Od roku 1985 spravoval českotřebovské muzeum technolog-projektant ČSD Jiří Pištora, kterému připadl nelehký úkol záchrany sbírek. V roce 1986 byly pro muzejní účely vyhrazeny tři místnosti v přízemí nové radnice. Navíc tou dobou muzeu také svitla naděje na získání vlastního objektu, a sice klasicistního domu č.p. 11 v Klácelově ulici, v samém centru města. Stavební úpravy domu skutečně hned roku 1987 začaly, ovšem celospolečenské změny nastartované roku 1989 situaci zkomplikovaly. Na dům byl vznesen restituční nárok, práce na jeho adaptaci byly zastaveny a případ začaly řešit soudy. Ty nakonec věc uzavřely v roce 2000. Od té doby byl dům v majetku města, dlouhé roky však ještě čekal na nutnou rekonstrukci.
V mezidobí vzniklém sporem o dům č.p. 11 bylo nutno přestěhovat sbírky z nevyhovujících skladových prostor. Pro tyto účely byly v roce 1992 vytipovány prostory v bývalé velitelské budově v opuštěných kasárnách na Semanínské ulici. Tento objekt slouží jako depozitář muzea dodnes. Postupně byl vybaven zabezpečovacím zařízením a moderními úložnými systémy, na což nemalými částkami přispělo Ministerstvo kultury ČR a Pardubický kraj. Otázka uložení sbírek byla tedy uspokojivě vyřešena, otevřena však nadále zůstávala otázka vybudování expozic muzea. V roce 1995 se stěhovala kancelář muzea z přízemí nové radnice do dalších provizorních prostor, tentokrát do objektu tzv. Národního domu v Kozlovské ulici 565. Zde – opět v nevyhovujících prostorách – sídlilo muzeum do podzimu roku 2006, aby bylo přestěhováno do dalších provizorních, i když již důstojných prostor v domě čp. 80 v Klácelově ulici. Několik let pak muzeum využívalo výstavní síň v Kulturním centru Česká Třebová, aby mohlo alespoň formou krátkodobých výstav zájemcům prezentovat bohaté kulturní dědictví regionu nashromážděné za 120 let sbírkotvorné činnosti.
Roku 2003 se stala ředitelkou muzea Jana Voleská, absolventka historie a muzeologie na Filozoficko-přírodovědecké fakultě Slezské univerzity v Opavě.
V sobotu 29. září 2012 byla slavnostně otevřena nová budova Městského muzea Česká Třebová. Více jak 120 let trvající snaha mnoha správců zdejšího muzea o získání vlastních a důstojných výstavních prostor konečně skončila. Muzeum rekonstrukcí historického objektu čp. 11 a přístavbou zcela nové budovy získalo prostory pro krátkodobé výstavy i stálé expozice a navíc prostory sloužící badatelům a studentům. Ve dvorním traktu budov pak návštěvníci muzea najdou příjemnou odpočinkovou zónu.
Expozice muzea nesou název „Dopravní křižovatky aneb do České Třebové vlakem, Velorexem, letadlem i lodí“. Název v sobě spojuje – s jistou mírou nadsázky – čtyři dopravní kanály, které jsou pro Českou Třebovou příznačné či nějak spjaté s její historií. Jde o dopravu železniční, silniční, lodní i vzdušnou. Expozice návštěvníkovi přibližuje historii českotřebovského železničního uzlu, aviatické pokusy zdejšího rodáka Františka Formánka, vynález tříkolového vozítka OS-KAR (později Velorex) bratří Stránských či historii úvah o propojení tří moří kanálem Dunaj-Odra-Labe.
Projekt Rekonstrukce a přístavba Městského muzea Česká Třebová byl podpořen částkou 29 milionů Kč z programu ROP NUTS II Severovýchod.
Kromě stálých expozic a krátkodobých výstav zajišťuje muzeum i průvodcovskou činnost v některých památkově chráněných objektech. Od roku 2007 zpřístupňuje Chaloupku Maxe Švabinského v Kozlově, od léta roku 2008 nabízí kvalifikovaný výklad v rotundě svaté Kateřiny v České Třebové, od léta 2013 zpřístupňuje poutní kapli Panny Marie Pomocné na Horách u České Třebové a konečně od prázdnin 2020 i farní kostel sv. Jakuba Většího.